Рак надпочечников

ВНИМАНИЕ! В статье приведены наиболее актуальные и современные данные о раке надпочечников, принципах его диагностики и лечения, сформулированные на основании международных и российских клинических рекомендаций.

Распространенность рака надпочечников

Адренокортикальный рак – это редкая и агрессивная злокачественная опухоль, встречающаяся с частотой 0,7-2,0 новых случаев на 1 000 000. Эта опухоль может возникать в любом возрасте, однако максимальная частота выявляемости приходится на период между 40 и 50 годами. Рак надпочечников незначительно чаще встречается у женщин (55-60% пациентов с этой опухолью составляют женщины). Может встречаться у детей, особенно при наличии специфической наследуемой мутации TP53.

Обследование эндокринной функции при подозрении на рак надпочечников

В настоящее время клинические рекомендации эндокринных обществ четко регламентируют необходимость проведения гормонального обследования при выявлении любой опухоли надпочечника диаметром 1 см и более.

С широким распространением компьютерной томографии выросла и встречаемость опухолей надпочечников – по данным томографии эти опухоли встречаются у 4% обследованных пациентов. При этом частота встречаемости образований надпочечников растет с возрастом – если до 30 лет их можно найти только у 0,2% обследуемых, то после 70 лет – более чем у 7%. Среди всех выявленных опухолей надпочечников рак встречается в 2-4% случаев.

Обследование гормональной функции позволяет четко оценить профиль выработки гормонов надпочечником при раке. Гормональные исследования показывают, что более 60% пациентов, страдающих раком надпочечников, имеют автономную неконтролируемую выработку гормонов, а у 40% пациентов опухоль никаких гормонов не вырабатывает. Чаще всего при раке надпочечников встречаются следующие гормональные нарушения:

- у 30-40% пациентов – избыточная выработка кортизола и мужских половых гормонов, что приводит к развитию синдрома Кушинга и вирилизации;

- у 25-25% пациентов – избыточная выработка только кортизола с развитием синдрома Кушинга;

- у 20% пациентов – избыточно вырабатываются только андрогены (мужские половые гормоны), что обусловливает вирилизацию пациента;

- менее чем у 2% пациентов развивается рак надпочечников, вырабатывающий альдостерон или эстрогены.

Важно отметить, что у детей рак надпочечников бывает гормонально-активным чаще – от 87 до 95% пациентов детского возраста имеют избыточную выработку гормонов (чаще всего вырабывается кортизол или кортизол в сочетании с андрогенами).

В 2005 году Европейская рабочая группа по изучению опухолей надпочечников (ENSAT) предложила алгоритм гормонального обследования пациентов при подозрении на наличие адренокортикального рака. Алгоритм включает в себя определение следующих показателей в крови:

• кортизол;

• АКТГ;

• ДГЭА-сульфат;

• 17-гидроксипрогестерон;

• андростендион;

• тестостерон;

• эстрадиол.

Также в числе рекомендуемых – дексаметазоновый подавляющий тест (проводится под контролем врача-эндокринолога). Для проведения подавляющего теста пациент принимает 1 мг дексаметазона между 23 и 24 часами, после чего производится определение кортизола в крови, взятой между 8 и 9 часами утра. Можно с уверенностью говорить об отсутствии у пациента избыточной выработки кортизола опухолью надпочечника, если утренний уровень кортизола крови составил менее 50 нмоль/л.

Дополнительным методом исследования является определение уровня АКТГ крови в утренние часы. Если уровень АКТГ находится на низких значениях – это позволяет исключить диагноз АКТГ-продуцирующей опухоли гипофиза и более уверенно склониться к диагнозу опухоли надпочечника, вырабатывающей кортизол.

Необходимо также сдать анализ суточной мочи на кортизол. Анализ суточной мочи на метанефрины позволит исключить диагноз феохромоцитомы – опухоли надпочечника, вырабатывающей катехоламины (адреналин, норадреналин). При наличии у пациента высокого давления или гипокалиемии необходимо также включить в анализ крови определение уровня альдостерона и ренина для исключения наличия альдостеромы – опухоли надпочечника, вырабатывающей альдостерон.

Методы визуализации при раке надпочечников

Одновременно с гормональным обследованием пациента проводится и внимательное обследование с целью установления локализации, размеров опухоли, а также ее взаимодействия с окружающими органами.

Размер опухоли является одним из важных параметров, позволяющих заподозрить у пациента наличие рака надпочечников. В настоящее время научные исследования показывают, что средний размер опухоли при адренокортикальном раке составляет более 11 см, при этом доброкачественные опухоли надпочечников (аденомы) обычно имеют размер менее 5 см. Основные диагностические проблемы возникают при выявлении опухолей размером от 3 до 10 см, которые могут иметь как доброкачественное, так и злокачественное строение.

К сожалению, в настоящее время нет ни одного диагностического метода, который мог бы уверенно отвергнуть диагноз рака надпочечников, однако наиболее часто для первичной оценки риска рака используется компьютерная томография с внутривенным введением контрастного вещества. При этом проводится оценка трех основных параметров:

- плотность опухоли до введения контраста (нативная плотность);

- плотность опухоли в момент введения контраста;

- плотность опухоли через 10 минут после введения контраста (отсроченная фаза, фаза вымывания).

При выявлении опухоли, имеющей нативную плотность менее 10 единиц Хаунсфильда при компьютерной томографии, вероятность рака крайне низка.

Также нехарактерно для рака надпочечников активное накопление контраста с ростом плотности в момент введения контраста и затем активное вымывание контраста через 10 минут (падение плотности более чем на 50% от максимальной через 10 минут является признаком доброкачественности опухоли).

В случае рака надпочечников или метастазов других раков в надпочечник обычно отмечается задержка контраста в опухоли с незначительным снижением плотности в отсроченную фазу исследования через 10 минут.

В качестве дополнительного и важного метода исследования используется позитронно-эмиссионная томография с 18-фтордезоксиглюкозой (ФДГ). Активное накопление ФДГ характерно и для рака надпочечников, и для феохромоцитом, метастазов других опухолей в надпочечник. Считается, что при выявлении у пациента высокого накопительного критерия SUV (standartised uptake value) – более 3 – вероятность адренокортикального рака становится крайне высокой.

В обязательном порядке при подозрении на рак надпочечников проводятся компьютерная томография легких и брюшной полости, магнитно-резонансная томография головного мозга. Задача этих исследований – поиск возможных метастазов опухоли, поскольку их выявление позволяет более четко определить стадию заболевания и назначить адекватное лечение.

Биопсия надпочечника при подозрении на рак

В отличие от опухолей других органов (щитовидной железы, молочных желез), биопсия при подозрении на рак надпочечников не только не является обязательной, но и прямо не рекомендуется в большинстве рекомендаций. Проведение биопсии надпочечника чаще всего никак не позволяет исключить злокачественное поражение этого органа, при этом биопсия часто сопровождается осложнениями. Прокол пункционной иглой капсулы опухоли может приводить к развитию метастатических очагов вдоль пункционного канала.

В настоящее время биопсия считается необходимой лишь при подозрении на метастатическое поражение надпочечника злокачественной опухолью другого органа, а также при подозрении на наличие лимфомы надпочечника. В обоих этих случаях биопсия может дать информативный ответ с вероятностью 80-85%, а полученный диагноз может значительно изменить тактику лечения пациента.

Рак надпочечников – стадии заболевания и правила их установления

Адренокортикальный рак обычно выявляется на поздних стадиях. Исследования показывают, что у 80% пациентов опухоль к моменту выявления имеет размер более 10 см. Метастазы опухоли к моменту операции выявляются у 30-40% больных. В случае выявления крупных опухолей (размером более 10 см) метастазы рака надпочечника встречаются более чем у 80% пациентов.

Определение стадии опухоли является важным этапом диагностического процесса, поскольку стадирование позволяет не только определить возможный прогноз рака надпочечников, но и определить, какое лечение рака надпочечников более целесообразно.

Наиболее широко используемой является классификация рака надпочечников, разработанная ENSAT (European Network for the Study of Adrenal Tumors), европейской рабочей группой по изучению опухолей надпочечников. Эта классификация оценивает параметр Т (tumor, опухоль = размер и распространение первичной опухоли), N (nodus, лимфоузел = поражение регионарных лимфатических узлов), M (metastasis, метастаз = наличие отдаленных метастазов опухоли в других органах). Стадирование по системе TNMявляется общепринятым – эту классификацию еще называют классификацией по AJCC (AmericanJointCommissiononCancer)/UICC (InternationalUnionAgainstCancer).

ENSAT	TNM	Определение
I	(I) T1N0M0	Размер первичной опухоли <5 см
II	(II) T2N0M0	Размер первичной опухоли >5 см
III	(III)T1-2N1M0 (III-IV)T3-4N0-1M0	Метастазы в регионарных лимфоузлах, прорастание опухоли в соседние органы и почку и/или развитие опухолевого тромбоза нижней полой вены
IV	T1-4N0-1M1	Выявление отдаленных метастазов

Рак надпочечников – прогноз

Стадирование опухоли является крайне важным для определения прогноза заболевания. Так, Iстадия опухоли по ENSATсопровождается 5-летней выживаемостью пациентов на уровне 81%, IIстадия – 61%, IIIстадия – 50%, а последняя, IVстадия – 13%. Понятно, что чем более запущенная опухоль выявляется, чем шире успел распространиться рак надпочечников, тем труднее ее лечить. Однако, современные лечебные возможности (как хирургические, так и химиотерапевтические) позволяют в значительном числе случаев резко изменить прогноз пациента и обеспечить длительную жизнь после лечения.

Хирургическое лечение адренокортикального рака

Операция при раке надпочечников является единственным радикальным методом, способным в ряде случаев полностью исцелить пациента. Учитывая быстрое метастазирование рака надпочечника, удаление опухоли должно быть произведено как можно быстрее после ее выявления и оценки гормональной активности.

При планировании операции следует учитывать следующие положения.

Хирургическое лечение пациентов с раком надпочечников должно проводиться в специализированном центре эндокринной хирургии, выполняющем значительное число операций на надпочечниках ежегодно. Диагностика, предоперационная подготовка, оперативное вмешательство – все эти этапы имеют массу «подводных камней», знание которых достигается только с ростом опыта врачей после нескольких лет работы в данной области. Именно поэтому проведение операций на надпочечниках в общехирургических отделениях недопустимо.

Особое внимание при подготовке и проведении операции следует уделить профилактике тромбозов. Основной причиной смертности пациентов после операции по поводу адренокортикального рака являются тромбоэмболические осложнения. Они обусловлены несколькими причинами:

- высоким уровнем кортизола крови и/или мужских половых гормонов, что повышает свертываемость крови;

- потерей крови при операции с необходимость проведения переливания;

- отрывом опухолевых тромбов в венах брюшной полости во время операции;

- неграмотной подготовкой пациента к операции, недостаточной профилактикой развития тромбозов.

Операция должна проводиться с максимальным сохранением целостности капсулы опухоли. При повреждении капсулы рак надпочечников рецидивирует в 100% случаев. Отсутствие травмы опухоли обеспечивается опытом хирурга, проводящего операцию, а также использованием современного оборудования – ультразвукового гармонического скальпеля, биполярного коагулятора с обратной связью и т.д.

Важнейшим правилом обеспечения радикальности операции является удаление опухоли в пределах здоровых тканей (так называемая R0-резекция).

Важным этапом операции при раке надпочечника является проведение профилактической лимфодиссекции – удаления лимфоузлов забрюшинного пространства. В некоторых научных исследованиях показано, что лимфоузлы поражаются у 20-30% пациентов – уже этот факт диктует необходимость профилактического удаления лимфоузлов у всех пациентов. Научные данные свидетельствуют о том, что удаление лимфоузлов повышает выживаемость пациентов и снижает риск рецидива опухоли.

В ряде случаев, при небольших размерах опухоли, возможно проведение эндоскопической операции по удалению рака надпочечника, однако эндоскопический способ хирургического лечения для данной опухоли не является основным. Традиционная операция открытым доступом позволяет наиболее полноценно осмотреть брюшную полость и забрюшинное пространство, произвести тщательную лимфодиссекцию, снизить риск повреждения капсулы опухоли и связанное с этим распространение метастазов по брюшине. При этом следует учитывать, что недостатком открытой операции является ее травматичность. В любом случае, любое хирургическое вмешательство (открытое или эндоскопическое) должно планироваться только в специализированном центре эндокринной хирургии – это правило сомнению не подвергается.

При рецидиве опухоли, когда очаг опухоли или ее метастаз хирургически удалим, следует склоняться к повторной операции, нацеленной на полное удаление рака, поскольку научные сведения говорят о преимуществах подобного подхода – повышается выживаемость пациентов. С учетом того, что рецидив опухоли при раке надпочечников может встречаться часто, эта рекомендация является весьма важной.

Химиотерапия рака надпочечников

В настоящее время в качестве дополнительной послеоперационной терапии всем пациентам с раком надпочечников рекомендуется проведение химиотерапии. Наиболее эффективным препаратом для лечения адренокортикального рака является митотан (лизодрен, хлодитан). Его действие, до сих пор еще не достаточно понятное ученым и изученное, направлено на дегенерацию клеток пучковой и сетчатой зоны надпочечников, не затрагивая при этом клубочковую зону (вырабатывающую минералокортикоиды – альдостерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон). Митотан не только оказывает мощное противоопухолевое действие, но и блокирует выработку кортикостероидов и снижает выраженность симптомов гиперкортицизма, что оказывает дополнительный положительный эффект.

Митотан до сих пор не зарегистрирован в России, но его применение является единственным шансом для большинства пациентов с раком надпочечников. Современные научные исследования показывают повышение длительности безрецидивного периода у пациентов с раком надпочечников, а также повышение общей выживаемости пациентов. В связи с этим ряд специализированных центров эндокринологии и эндокринной хирургии в России разработал процедуру назначения митотана с соблюдением процедуры индивидуального ввоза препарата в нашу страну для применения у пациентов.

В настоящее время Северо-Западный центр эндокринологии производит прием пациентов с раком надпочечников как на хирургическое лечение, так и для организации химиотерапии с использованием митотана. Препарат имеет достаточно высокую токсичность и высокий уровень побочных эффектов, а также вызывает выраженные признаки надпочечниковой недостаточности, в связи с чем может назначаться и использоваться только под контролем врача в специализированном центре.

В случаях, когда терапия только митотаном не оказывает должного лечебного эффекта, возможно использование схемы по так называемому «итальянскому протоколу» (схема EPD-M– этопозид, доксорубицин, цисплатин с продолжением перорального приема митотана. Митотан обеспечивает блокаду ферментов, выводящих из клеток рака надпочечников химиотерапевтические препараты, и повышает общую эффективность химиотерапии.

Запись на лечение рака надпочечников

Для записи на лечение необходимо обратиться по телефонам Северо-Западного центра эндокринологии:

- Петроградский филиал (Санкт-Петербург, Кронверкский пр., д. 31, метро «Горьковская», тел. +7 (812) 498-10-30, с 7.30 до 20.00, без выходных);

- Приморский филиал (Санкт-Петербург, ул. Савушкина, д. 124, корп. 1, метро «Беговая», тел. +7 (812) 565-11-12, с 7.00 до 20.00, без выходных).

Консультации пациентов с подозрением на рак надпочечников проводят:

	Слепцов Илья Валерьевич Хирург-эндокринолог высшей квалификационной категории, онколог, детский хирург, доктор медицинских наук, профессор кафедры факультетской хирургии Санкт-Петербургского государственного университета, член правления Азиатско-Тихоокеанской ассоциации хирургии щитовидной железы, член Европейской тиреидологической ассоциации, Европейской ассоциации эндокринных хирургов, Российской ассоциации эндокринологов
	Реброва Дина Владимировна Эндокринолог, кандидат медицинских наук
	Говорушкина Валерия Петровна Хирург-эндокринолог
	Шихмагомедов Шамиль Шамсудинович Хирург отделения эндокринологии и эндокринной хирургии

В связи с необходимостью быстрого поступления пациентов в клинику для лечения, пациентам с подозрением на наличие рака надпочечников может быть проведена консультация вне очереди. В случае отсутствия мест на консультацию администратор клиники имеет возможность запросить консультанта о дополнительном внеочередном времени приема пациентов.